之后，他分别又在1954年、1956年赢得两次大选，继续担任总理，其地位仅次于英国派来的总督，高于其他的英国人部长。从当时的国际环境看，英国的国际地位正在下降，殖民地人民也已觉醒，殖民统治和殖民掠夺已不得人心。因此，恩克鲁玛坚持议会斗争，提出修宪，要求实现立即独立。最终英国殖民当局做出让步，同意其独立。1957年3月6日黄金海岸获得独立，并改国名为“迦纳”，成为独立英雄，非洲榜样。
恩克鲁玛也主张帮助其他非洲人民，争取民族独立，并以非洲大陆的完全解放、独立和统一为己任。他认为“我们的独立必须与整个非洲大陆的解放联系在一起，否则将毫无意义”。1958年4月他发起召开第一届非洲独立国家会议，与会的300多名代表中，后来有许多人都成了显赫人物，有的甚至成为开国元勋，如坦桑尼亚总统尼雷尔、赞比亚总统卡翁达、刚果共和国总理卢蒙巴、马拉威总统班达等。他强调要加强非洲人民的团结与协作，要相互帮助和支持，他曾大手笔一次性拨款2000万美元无偿支援几内亚。同年11月他组建了迦纳-几内亚联邦，建立两国交换驻节部长制度，12月他主持召开第一次全非人民大会，谴责殖民主义制度，要求实现全非洲的完全解放。
1960年7月1日他宣告成立迦纳共和国，结束君主立宪制，建立共和国政体，并当选为首任迦纳共和国总统。1961年4月迦纳与几内亚、马里成立“非洲国家联盟”，制订了联盟宪章。1963年5月在他的促成下“非洲统一组织”正式成立，这个组织的成立在非洲具有里程碑意义，当年他被授予“加强国际和平”列宁国际奖。该组织于2002年改名为“非洲联盟”至今，为非洲国家争取民族独立和社会发展做出了积极贡献。
1966年2月他应胡志明主席邀请到越南访问，并顺道访问北京。但在美国中央情报局秘密策动下，迦纳武装部队第一旅和第二旅的旅长奥克兰和科托卡上校趁机发动军事政变，推翻了恩克鲁玛政权，成立“全国解放委员会”，国防军参谋长约瑟夫·安克拉任主席，开始了军政府统治。从此，恩克鲁玛一个人流亡海外，并辗转来到几内亚定居，被几内亚塞古·杜尔总统授予“几内亚共和国两总统之一”的荣誉头衔，其妻子法缇亚和四个子女则一直生活在埃及，至死未再谋面，也未能回到自己祖国。1972他因病在罗马尼亚去世，享年63岁。
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